C型慢性肝炎患者のGd-EOB-DTPA造影MRIにおける非多血性低信号結節の発生

The emergence of non-hypervascular hypointense nodules in Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI in patients with chronic hepatitis C.
Toyoda H, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2019; 50(11-12):1232-1238.
監修:大垣市民病院 消化器内科 豊田 秀徳 先生

効能・効果、用法・用量、禁忌、原則禁忌を含む使用上の注意につきましては、添付文書をご参照ください。

Point of Article

背景:EOB・プリモビストを用いたMRI(EOB-MRI)の肝細胞造影相で検出された非多血性低信号結節(NHHN)は,典型的な多血性肝細胞癌(HCC)に移行する可能性がある.しかし,C型慢性肝炎(慢性HCV)患者におけるこれらの結節の発生率と危険因子についてはこれまで十分には明らかになっていない.

目的:慢性HCV患者におけるNHHNの発生率と危険因子を明らかにするための後ろ向き調査.

方法:HCC既往歴のない慢性HCV患者(608例)にEOB-MRIを施行し,そのNHHNの有無と患者背景因子の比較を行い,ベースライン時にNHHNを認めた患者のNHHN存在の危険因子のほか,ベースライン時にNHHNを認めない患者の新規NHHN発生率及びその危険因子を解析した.

結果:ベースライン時に608例中93例(15.3%)にNHHNが検出された.ベースライン時にNHHNを認めなかった515例におけるNHHN発生率は,1,3,5年経過時にそれぞれ1.8%,9.8%,16.4%であった.多変量解析の結果,NHHN発生に対する独立した危険因子はFIB-4 indexのみであった.5年経過時にFIB-4 index3.25以上の患者の24.1%でNHHNが発生したが,FIB-4 index1.45未満の患者ではNHHNは発生しなかった.

結論:慢性HCV患者において肝線維化の進行は,ベースライン時におけるNHHNの存在及びその後の新規NHHNの発生に対する重要な危険因子である.

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    対 象

    2008-2017年にEOB-MRIを施行した2,425例中,以下の選択基準を満たした608例;(a)HCCの現病または既往歴なしの患者,(b)ベースライン時のEOB-MRI検査前に6ヵ月以上の間隔で行われた2回のPCR検査で血清HCV-RNA陽性で持続的HCV感染が認められた患者,(c)6ヵ月以上の間隔でEOB-MRI検査を数度施行した患者

    試験デザイン 後ろ向き研究
    撮像条件

    使用装置

    MRI: 1.5-T whole-body MRI system(Achieve Nova 1.5T, フィリップス・ジャパン)+Sense Body coil,または3.0-T whole-body MRI system(Discovery MR 750W 3.0T, GE ヘルスケア・ジャパン)+GEM Anterior array coil

    造影剤投与方法

    Gd-EOB-DTPA(EOB・プリモビスト, バイエル薬品):自動注入器を用いて1.2mL/秒(0.1mL/kg,最大投与量10mL)の注入速度で静脈内投与し,生理食塩水20mLで後押しした.

    撮像タイミング

    ダイナミック相の撮像タイミングはボーラストラッキング法を用い下行大動脈でモニタリングして決定した.造影剤投与開始から撮像開始までの平均時間は,動脈相(30秒),門脈相(65秒),移行相(110秒)であった. 肝細胞造影相は,造影剤投与開始20分後に撮像した.

    評価方法

    ベースライン時におけるEOB-MRI肝細胞造影相のNHHN有無により,患者背景,臨床検査データ及び肝線維化と肝機能の指標を比較した.ベースライン時にNHHNなしの患者のNHHN発生をEOB-MRI検査により長期縦断観察し, NHHN発生に関連する因子を調査した.

    肝線維化はFIB-4 index=(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[IU/L]×年齢[歳])/(血小板数[109/L]×アラニンアミノトランスフェラーゼ[IU/L]1/2)で評価した.

    FIB-4 index値1.45未満,1.45-3.25,3.25以上により,持続的HCV患者の肝線維化の程度をそれぞれ軽度,中等度及び高度の3群に分類した.

    肝機能はALBI=(log10 T-Bil [μmol/L] x 0.66)+(ALB [g/L] x -0.085),(T-Bilでは1mg/dL=17.1μmol/L, ALBでは1g/dL=10g/L)で評価し上記値により肝機能を3 gradeに分類した:肝機能の良好な順にgrade 1(better:≦-2.60),grade 2(-2.60--1.39)grade 3(poorer:>-1.39)

    統計解析

    ベースライン時のNHHN発生に対する群間の割合の差異にはχ2 検定,平均定量値の差異には,Mann-Whitney U検定を用いた.患者の年齢,性別,ALBI grade,FIB-4 index,血清AFP値,HCV遺伝子型などのNHHN発生に関連する因子を特定するため,単変量及び多変量ロジスティック回帰分析を実施した.NHHN発生率の算出にはカプラン・マイヤー法を用い,差異はlog-rank検定にて解析した.NHHN発生に関連する因子の単変量及び多変量解析には,Cox比例ハザードモデルを用いた.多変量解析には単変量解析で統計的有意な因子を使用した.

    データ解析にはJMP statistical software, version 11.0(Macintosh ver. SAS Institute)を使用し,P値は全て両側検定でP<0.05を統計的有意とした.

    対象患者608例のうち,EOB-MRIの肝細胞造影相にて93例(15.3%)でNHHNが検出された.
    NHHN有無別の患者背景を示す(表1).NHHNありの患者では,NHHNなしの患者よりALBI score/grade,FIB-4 index及び血清AFP値が有意に高かった.多変量解析の結果, ALBI grade及びFIB-4 indexがNHHN存在の危険因子であることが明らかとなった(それぞれ,P=0.0013,P=0.0003). NHHNなしの515例のうち365例(70.9%)は直接作動型抗ウイルス薬(DAA)による抗HCV療法を受け,持続的ウイルス陰性化(SVR)を達成した.

     

    表1 患者背景(n=608)

      ベースライン時NHHNなし
    (n=515)
    ベースライン時NHHNあり
    (n=93)
    P値

    年齢(歳)

    70.0 (64.0-76.0) 72.0 (65.5-77.0) .17

    性別(男性/女性)

    228 (44.3)/287 (55.7) 50 (53.8)/43 (46.2) .11

    ALBI score

    -2.94 (-3.13 to -2.68) -2.62 (-2.87 to -2.23) <.01

    ALBI grade (1/2/3)

    414 (80.4)/97 (18.8)/4 (0.8) 47 (50.5)/45 (48.4)/1 (1.1) <.01

    FIB-4 index

    3.04 (2.10-4.70) 4.84 (3.66-7.40) <.01

    FIB-4 index (<1.45/1.45-3.25/≥3.25)

    51 (9.9)/227 (44.1)/237 (46.0) 1 (1.1)/19 (20.4)/73 (78.5) <.01

    AFP (ng/mL)

    3.7 (2.1-8.8) 8.9 (3.3-22.3) <.01

    AFP (<20ng/mL/≥20ng/mL)

    456 (88.5)/59 (11.5) 67 (72.0)/26 (28.0) <.01

    HCV genotype (1/2)

    376 (73.0)/139 (27.0) 74 (79.6)/19 (20.4) .20

     

    注釈 : カッコ内は四分位範囲または割合(%)
    略語 : AFP,α-フェトプロテイン; ALBI,アルブミン-ビリルビン; HCV,C型肝炎ウイルス; NHHN,非多血性低信号結節

    ベースライン時のNHHNなし515例に対する追跡期間(観察期間中央値1.45年,四分位範囲[IQR]0.95-2.41年)時のEOB-MRI(中央値3.4回)施行により, 28例(5.4%)でNHHNが検出された.追跡期間時のNHHNの発生率を示す(図1).その結果,1,3,5年の追跡期間時におけるNHHNの発生率は,それぞれ1.8%,9.8%,16.4%であった.またSVR群と非SVR群間でNHHNの発生率に差はみられなかった(P = 0.2146, 図2).

     

    図1. ベースライン時HCC既往歴なしかつNHHNなしのHCV患者における新規NHHN発生率

    ベースライン時HCC既往歴なしかつNHHNなしのHCV患者における新規NHHN発生率

     

    図2. ベースライン時HCC既往歴なしかつNHHNなしのHCV患者におけるNHHN累積発生率とSVRとの関連

    ベースライン時HCC既往歴なしかつNHHNなしのHCV患者におけるNHHN累積発生率とSVRとの関連

    NHHN発生に関するベースライン時の危険因子として, 単変量解析の結果,年齢,ALBI grade,FIB-4 index及び血清AFP値が特定され,さらに多変量解析より,ベースライン時NHHNなしの場合のNHHN発生の危険因子はFIB-4 indexのみであった(表2).

     次に,ベースライン時のFIB-4 index値に基づくNHHN発生率を示す(図3).NHHN発生率は,FIB-4 indexが3.25以上の群で最も高く,次いで1.45-3.25の群,1.45未満の群の順であった(P = 0.0020).1,3,5年追跡期間時のNHHN発生率は,FIB-4 index3.25以上の群と1.45-3.25の群で,それぞれ3.9%,13.3%,24.1%及び0%,7.2%,7.2%であった.ベースライン時にFIB-4 indexが1.45未満の群では,研究期間中にNHHNの発生はなかった.

    また,追跡期間時にNHHNの発生が見られた28例のうち16例(57.1%)で典型的な多血性HCCへと移行を示したが,NHHN発生からその多血化までの期間(中央値)は1.85年(IQR 0.63-3.20年)であった(図4).

     

    表2.HCV患者(n = 515)におけるNHHN発生関連因子に関する単変量及び多変量解析

    因子 単変量解析 多変量解析
    P値 リスク比 (95% CL) P値 リスク比 (95% CL)

    年齢

    年単位

    .03 1.05 (1.00-1.11) .11 1.04 (0.99-1.11)

    性別

    男性

      1    

    女性

    .60 0.82 (0.38-1.73)    

    ALBI grade

    1

      1   1

    2

    .01 2.70 (1.25-5.81) .42 1.420 (0.60-3.32)

    3

    .11 9.35 (0.51-47.50) .16 6.82 (0.35-40.50)

    FIB-4 index

    <3.25

      1   1

    ≥3.25

    <.01 5.38 (2.07-18.35) .01 3.56 (1.27-12.70)

    AFP

    <20ng/mL

      1   1

    ≥20ng/mL

    .01 3.09 (1.36-6.61) .06 2.36 (0.95-5.69)

    HCV genotype

    1

      1    

    2

    .07 0.38 (0.09-1.07)    

     

    略語 AFP,α-フェトプロテイン; ALBI,アルブミン-ビリルビン; CI,信頼区間; HCV,C型肝炎ウイルス; NHHN,非多血性低信号結節

     

    図3. HCV患者におけるFIB-4 indexに基づく新規NHHN発生率

    HCV患者におけるFIB-4 indexに基づく新規NHHN発生率

     

    図4. HCV患者における追跡期間中に発生したNHHNの多血化(典型的な多血性HCCへの移行)率

    HCV患者における追跡期間中に発生したNHHNの多血化(典型的な多血性HCCへの移行)率

    本研究の結果,C型慢性肝炎患者におけるNHHN発生に対し肝線維化が重要な危険因子であることが示された.

    NHHNを有する患者では多血化,すなわちHCCへの移行リスクが高いため,注意深くHCCサーベイランスを行う必要があり,特に今日のDAA療法時代ではSVR後のHCC発生リスクが非常に高いと考えられ,NHHNを有する患者の特定も重要となる.我々の過去の研究では,HCC既往歴のない患者ではSVR後,NHHNを介さない直接的な多血性HCCの発現は認めなかったが,NHHNありの場合,SVR後にNHHNを介したHCCの発現を認めた1).しかしながら,NHHNの検出にはEOB-MRIが必要であり,すべてのHCV患者にEOB-MRIを施行するのは現実的ではない.そこで本研究では,持続的HCV患者におけるNHHNの存在とその後の発生に関連する危険因子の特定を試みた.

     本研究の結果,ベースライン時にNHHNを認めない515例におけるNHHN発生率は,追跡期間1,3,5年経過時にそれぞれ1.8%, 9.8%, 16.4%であり,本期間中のNHHN発生と関連した危険因子はFIB-4 indexのみであった.さらに,ベースライン時の軽度肝線維化(FIB-4 index<1.45)患者ではNHHNの発生を認めなかったことから,これら患者ではSVR後のNHHN発生リスクが最も低い可能性が示された.これらの知見は特にSVR後のHCCの発癌サーベイランス及びその層別化に利用可能と考えられる.また,多変量解析ではALBIが追跡期間中のNHHN発生と関連がなかったことから,肝線維化はNHHN発生を含む肝発癌に関連するものの,肝機能低下は肝発癌に直接関連しないことも示唆された.

     一方,本研究における患者では,ベースライン時にHCV感染が持続していたため,FIB-4 indexの増加に伴い肝線維化が進行した可能性がある.したがって,軽度肝線維化患者におけるNHHN発生に対しては長期間観察を行う必要があろう.また,本研究の患者の多くは,研究期間中にDAA治療を受けSVRを達成していたが,このことがNHHN発生率に影響を与えた可能性も考えられる.しかし,この可能性については,過去1)及び本研究においても, SVR群と非SVR群間でNHHN発生率に差がみられなかったことから,SVRは本研究結果にほとんど影響を与えていないものと考えられる.

    本研究はHCV患者のみが対象であったため,FIB-4 indexはHBV患者のNHHN発生リスク評価には有用ではない可能性がある.今後はHBV患者に対するNHHN発生の危険因子の研究も必要であろう.

    結論として,肝線維化はC型慢性肝炎患者のNHHNの存在または発生の重要な危険因子であり,NHHNの存在する患者ではHCCの発生リスクが高いために,肝線維化が進行した患者に対してはEOB-MRIの施行を考慮する必要がある.一方で軽度線維化患者では,NHHNの存在・発生の可能性は低いと考えられる.

     

    References

    1. Toyoda H, et al. Liver Int. 2019; 39:448-454.

    Editorial: the emergence of non- hypervascularhypointense nodules on Gd -EOB-DTPA-enhanced MRI in patients with chronic hepatitis C

    Crane et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020; 51:168-169.

     Toyodaらは最新論文でHCVかつベースライン時にNHHNなしの患者515例におけるNHHNの発生について報告2)している. NHHNは5年にわたる期間で,高度肝線維化/肝硬変患者(Fib-4≧3.25)の24%,中等度線維化患者(Fib-4 1.45-3.25)の7.2%で発生していたが,線維化のない患者(Fib-4<1.45)では発生しなかった2). NHHNはSVRとは無関係に発生し続け,そのうちの57%が典型的な多血性HCCへと進行したことで本結節の臨床的な重要性が確認され,新規のNHHN発生であってもHCC進行に対し高リスクであることが示唆された.

     しかし,本研究コホートは不均一で定義が不明確であり,HCC発症リスクが高い患者が多く含まれていたため,結果の一般性は限定される.さらに,より長期間追跡を行った場合には,SVRがNHHNの発生に影響を与えるかもしれない.本研究結果は興味深く,肝線維化/肝硬変の特定がHCV治療前にいかに重要であるかを示しているが,SVR後のHCCサーベイランスにおけるNHHNの存在,肝線維化の重要性に関してさらなる明確なメッセージが必要である.

    Editorial: the emergence of non-hyper vascular hypointense nodules in Gd-EOB DTPA-enhanced MRI in patients with chronic hepatitis C. Authors' reply

    Toyoda et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020; 51:169-170.

     本研究2)の大多数の患者ではHCC発症リスクが高いことに同意する.しかし,本研究おける重要な所見の1つは,低FIB-4 index(<1.45)の患者にはNHHNが発生しなかったことである.

     HCC既往歴のあるSVR後の患者でNHHNを介さない多血性HCCに遭遇する機会がしばしばあるが,我々の過去の研究では,HCC既往歴のないSVR患者の場合,NHHNを介さない多血性HCCの発症例は認められなかった3). 一方で,我々はHCC既往歴のないSVR患者でも新規NHHNの発生が見られることを報告してきた.これら結節は多血性HCCへと移行する可能性があり,その結果,SVR後初発肝癌の発症へとつながる.過去及び今回の研究を踏まえると,DAA治療前のFIB-4 indexが1.45未満の患者では,新規NHHNの発生の可能性が低いことが考えられ,結果として,SVR後のHCC発現の可能性も低いと考えられる.

     したがって, DAA療法によりSVR例数が劇的に増加している今日の状況を考え合わせると,本研究結果はSVR後のHCCサーベイランス戦略の観点から考慮されるべきである.

     われわれの現在までの研究結果より,SVR後のHCC発症リスクは,HCC既往歴,NHHNの有無,FIB-4 index(全てベースライン時)により層別化できると考えている(図5).

    References

    1. Toyoda H, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2019; 50:1232-1238.
    2. Toyoda H, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2018; 48:664-670.

     

    図5. 慢性HCV患者におけるSVR後のHCC発症リスクに対する層別化

    慢性HCV患者におけるSVR後のHCC発症リスクに対する層別化

    ベースライン : DAA治療前

    DAAによるC型肝炎ウイルス(HCV)感染症SVR症例の劇的な増加にともない、インターフェロンによる抗HCV療法時代にはまれな病態であったSVR後の肝発癌(SVR後HCC)が急速に増加しており、SVR後HCCの発生を見据えたリスクの評価・サーベイランス方法の確立は喫緊の課題である。われわれは、日常臨床で行われている画像診断・採血検査の情報を用いてSVR後HCC発生のリスク評価ができないかを検討した。その結果、EOB-MRIによるNHHNの有無の把握と、採血データによる肝線維化評価(FIB-4 index)の組み合わせにより、かなり精緻にSVR後HCC発生のリスクを層別化することが可能であることがわかった。

    われわれの施設におけるSVR症例を図5の4群に分けてその後のHCC発生の頻度を比較すると、HCC発生の頻度・リスクは左から右の順に有意に高くなった。さらに特筆すべきはHCC既往のない右側の3群において、NHHNの有無によるSVR後HCCの発生頻度の差が極めて大きいということである。NHHNの存在する症例では肝線維化の程度にかかわらずSVR後HCCの発生リスクは極めて高い。すなわちNHHNの存在は「SVR後HCC発生の高リスク」であることを示唆し、一方NHHNのない群における肝線維化の進行は「SVR後HCCの発生リスクがゼロではない」ことを意味していると思われる。

     上記のように、SVR症例において一度EOB-MRIを行ってNHHNの有無を確認することは非常に意義のあることと考えられる。すなわちNHHNのある症例においてはSVR後HCC発生高リスク症例を拾い出すという重要な意義があるとともに、NHHNのない症例においては主治医にとってSVR後HCCサーベイランスにおける大きな安心材料になるであろう。